腎性益生菌及腸道健康於慢性腎臟病友之治療與保健
尿毒素與腎功能的惡化息息相關
慢性腎臟病(CKD)在台灣的盛行率高達11.3%[1]，這代表著台灣約有200萬人或輕或重與CKD有所關聯，你可能有蛋白尿或有腎功能低下卻不知情，它是國民第九大死因[2]，對台灣民眾的健康不可輕忽；慢性腎臟病是一種腎臟功能逐漸喪失的疾病，隨著病程的進展，身體無法維持正常的新陳代謝，導致體內的廢物無法充分的由尿液中排出時，這些累積在體內的代謝物稱之為尿毒素 (uremic toxins)並在體內引發系統性尿毒症[3]。
一般尿毒素的分類，可分為小分子水溶性(small, water-soluble non-protein-bound compounds)、中大分子尿毒素(middle molecules)及親蛋白質尿毒素(small, protein-bound compounds)等三大類，其中又以親蛋白質尿毒素和白蛋白緊密結合的特性，即便洗腎透析都難以將它洗除[4]。慢性腎臟病隨著腎功能逐步退化尿毒素逐步累積升高，造成的影響是全身性的(如下圖)，除了身體不適及生活品質下降如倦怠、活動力下降、食慾不振、皮膚乾癢等，對於病患的罹病率與死亡率也有很大的影響。
血中親蛋白質尿毒素特別是硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)及對硫甲酚(p-cresyl sulfate)不只造成尿毒症狀，更會惡化腎功能、增加死亡率[5,6]；也會影響心臟血管組織引發心血管疾病7，腎臟病友死因第一名就是心血管疾病；另外也會影響免疫力引起發炎反應，造成患者容易感染，成為腎臟病友的第二大死因；其他還會影響骨骼和造骨系統，甚至影響造血細胞造成貧血等[3]。
腸道是尿毒素的主要來源
經研究證實尿毒素的來源存在肉類、乳製品、蛋、大豆製品及堅果類等富含蛋白質的食物中，飲食中的蛋白質會消化成色胺酸(tryptophan)及酪胺酸(tyrosine)兩種必需胺基酸，經由腸道細菌發酵成吲哚(indole)及對甲酚(p-cresol)，被腸道吸收於肝臟代謝成為有細胞毒性的硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)及對硫甲酚(p-cresyl sulfate)[8]。
腸道微菌叢可視為人體另一個獨立的器官，據統計人體約有10兆-100兆個菌株由1000種以上不同菌屬的細菌組成是人體細胞總數的10倍，這些菌叢形成並維持腸道環境生態平衡，它與糖類脂肪代謝與肥胖、代謝症候群、糖尿病、心血管疾病、誘導免疫血統成熟與免疫耐受的作用皆扮演角色。
CKD病人的腸道菌叢與一般健康人有很大的差異，所以有關腸-腎軸(gut-kidney axis)在CKD病程的進展的角色，如何調節腸菌叢來延緩腎臟病的惡化與預防併發症的衍生，以往針對尿毒症都以腎臟為中心看整個人體，近來有大量的研究轉移到以腸道菌叢與尿毒素為中心所衍生的致病機轉來看問題。
腸道菌叢失衡與慢性腎臟病之惡性循環
腎臟病生理環境致使腸道菌相多樣性與豐富程度皆顯著下降，同時蛋白質分解菌相增加，加上腸道機能失常便秘延長大腸道之排空時間，造成壞菌有更多的時間分解腸道內之蛋白質產生更大量的尿毒素，同時這些尿毒素會破壞結腸上皮細胞緊密連結 (epithelial tight junction, ETJ)，使腸道通透性增加，導致更多毒素進入體內引起發炎[9]，進一步惡化腎功能以及心血管；簡單來說，腎病會影響腸道菌叢平衡，造成尿毒素上升，回頭攻擊腎臟以及體內器官系統，產生很多併發症，變成一種火上加油的惡性循環。
為了打破這個惡性循環，我們可以朝兩個方向來減少尿毒素的產生：首先是採行低蛋白飲食，避免過量的蛋白質在腸道中被代謝成有害的尿毒素，再者重建腸道中菌叢的平衡，透過補充益生菌 (Probiotics)、攝食益生菌生長必須的食物纖維及果寡糖益菌生(Prebiotics)、或者結合益生菌和益菌生的益生質配方(Symbiotics)。
益生菌於慢性腎臟病治療之角色及最新保健應用
以益生菌對慢性腎臟病病理現象影響之實驗最早始於 1996 年，發現有些菌種對於降低尿毒素與改善慢性腎衰竭、尿毒症病患的生活品質有顯著效果[10]，至今已有大量研究探究益生菌對慢性腎臟病的助益以及作為保健食品的潛力；雖然結果因為使用的益生菌、對象族群、試驗長度、或是試驗品質不同而有所差異，但經過系統分析已見到以下共同趨勢：- 慢性腎臟病患補充益生菌可顯著降低親蛋白尿毒素對硫甲酚[11]，而未洗腎之腎臟病患補充益生菌可顯著降低血中尿素指數(Urea)。[12,13]
- 末期腎臟病患補充益生菌可顯著減低親蛋白尿毒素、改善腸胃道症狀以及C反應蛋白發炎指標。[14]
- 慢性腎臟病患補充益生菌、益菌生或益生質可以顯著的改善總膽固醇、空腹血糖值、胰島素敏感度、高敏感C-反應蛋白等心血管代謝及氧化指標，是一個大有可為的輔助治療選擇。[15]
近期國內也開發以尿毒素前趨物indole 及 p-cresol為目標具有最佳化清除能力的腎性益生菌株，經動物實驗證實可以有效的維持腸道菌叢平衡、保護腸道上皮細胞屏障功能、降低血中尿素氮(BUN)、減低腎臟纖維化、維持免疫能力，預防慢性腎臟病惡化。[16]
末期慢性腎臟病的患者，醫師及衛教師常會告誡病人要低磷低鉀，合併水腫的患者也會限水，所以病人蔬果全穀類等高纖有利益生菌生長的食物攝取會大大降低，導致腸胃不適便秘加劇、尿毒素的累積及腎功能惡化，目前越來越多的研究證實以尿毒素為標靶有利腎臟保護的腎性益生菌有助維持腸道菌叢平衡與腸道屏蔽的完整進而達到全面性的健康促進，不只是醫師未來治療腎衰竭共病的一大利器，也會是慢性腎臟病預防保健的的好選擇。
阮綜合醫院腎臟科主任 紀文哲醫師
參考資料
[1]. Lancet. 2008 Jun 28;371(9631):2173-82
[2]. 2020年衛生福利部統計資料
[3]. Clinical Science (2018) 132 509–522
[4]. Nephron Clin Pract 2014;128:303–311
[5]. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1551–1558, 2009
[6]. Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 1183–1191
[7]. J Am Soc Nephrol 25: 1897–1907, 2014
[8]. Front Physiol. 2021; 12: 686249.
[9]. Pflugers Arch . 2020 Mar;472(3):303-320.
[10]. Nephron. 1996;74(2):349-55.
[11]. Kidney Blood Press Res 2018;43:1623-1635
[12]. Nephrology 24 (2019) 1122–1130
[13]. Nutrition 51-52 (2018) 104–113
[14]. Digestive Diseases and Sciences (2019) 64:469–479
[15]. Clin Ther. 2021 Mar;43(3):e71-e96
[16]. J. Agric. Food Chem. 2021, 69, 7353−7366
